Masennus on yksi yleisimmistä mielenterveysongelmista Yhdysvalloissa. Nykyiset tutkimukset viittaavat siihen, että masennus johtuu geneettisten, biologisten, ekologisten ja psykologisten näkökohtien yhdistelmästä. Masennus on merkittävä psykiatrinen häiriö maailmanlaajuisesti, ja sillä on merkittävä taloudellinen ja psykologinen paine yhteiskunnalle. Onneksi masennusta, jopa vakavimmissa tapauksissa, voidaan hoitaa. Mitä aikaisemmin hoito voidaan aloittaa, sitä tehokkaampi se on.

Tämän seurauksena tarvitaan kuitenkin vahvoja biomarkkereita, jotka auttavat parantamaan diagnoosia nopeuttamaan lääkkeiden ja/tai lääkkeiden löytämisprosessia jokaiselle potilaalle, jolla on sairaus. Nämä ovat objektiivisia, perifeerisiä fysiologisia indikaattoreita, joiden läsnäoloa voidaan käyttää ennustamaan masennuksen puhkeamisen tai olemassaolon todennäköisyyttä, jakautumaan vakavuuden tai oireiden mukaan, osoittamaan ennustamista ja ennustetta tai seuraamaan vastetta terapeuttisiin interventioihin. Seuraavan artikkelin tarkoituksena on osoittaa viimeaikaiset oivallukset, nykyiset haasteet ja tulevaisuuden näkymät erilaisten biomarkkereita masennukseen ja miten ne voivat auttaa parantamaan diagnoosia ja hoitoa.

Masennuksen biomarkkerit: viimeaikaiset näkemykset, nykyiset haasteet ja tulevaisuuden näkymät

Abstrakti

Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet satoja oletettuja biomarkkereita masennukseen, mutta ne eivät ole vielä täysin selvittäneet niiden roolia masennussairaudessa tai selvittäneet, mikä on epänormaalia missäkin potilaissa ja kuinka biologista tietoa voidaan käyttää diagnoosin, hoidon ja ennusteen parantamiseen. Tämä edistymisen puute johtuu osittain masennuksen luonteesta ja heterogeenisyydestä, yhdessä tutkimuskirjallisuuden metodologisesta heterogeenisuudesta ja suuresta biomarkkerijoukosta, joilla on potentiaalia, jonka ilmentyminen vaihtelee usein monien tekijöiden mukaan. Tarkastelemme saatavilla olevaa kirjallisuutta, joka osoittaa, että tulehdus-, neurotrofisiin ja aineenvaihduntaprosesseihin osallistuvat markkerit sekä välittäjäaineiden ja neuroendokriinisen järjestelmän komponentit edustavat erittäin lupaavia ehdokkaita. Näitä voidaan mitata geneettisillä ja epigeneettisillä, transkriptomisilla ja proteomisilla, metabolomisilla ja neuroimaging-arvioinneilla. Uusien lähestymistapojen ja systemaattisten tutkimusohjelmien käyttöä tarvitaan nyt sen määrittämiseksi, voidaanko ja mitä biomarkkereita käyttää hoitovasteen ennustamiseen, potilaiden eristämiseen tiettyihin hoitoihin ja uusien interventioiden tavoitteiden kehittämiseen. Toteamme, että masennuksen taakan vähentämiseen on paljon lupauksia kehittämällä ja laajentamalla näitä tutkimusmahdollisuuksia.

Avainsanat: mielialahäiriö, vakava masennushäiriö, tulehdus, hoitovaste, kerrostuminen, henkilökohtainen lääketiede

esittely

Mielenterveyden ja mielialahäiriöiden haasteet

Vaikka psykiatrialla on sairauksiin liittyvä taakka suurempi kuin millään muulla lääketieteellisen diagnostiikan kategorialla1, fyysisen ja mielenterveyden välillä on edelleen havaittavissa eriarvoisuutta monilla aloilla, mukaan lukien tutkimusrahoitus2 ja julkaisut.3 Mielenterveyden kohtaamiin vaikeuksiin kuuluu puute. Luokittelua, diagnoosia ja hoitoa koskeva yksimielisyys johtuu näiden sairauksien taustalla olevien prosessien epätäydellisestä ymmärtämisestä. Tämä on erittäin ilmeistä mielialahäiriöissä, jotka muodostavat suurimman yksittäisen mielenterveyden taakan.3 Yleisin mielialahäiriö, vakava masennushäiriö (MDD), on monimutkainen, heterogeeninen sairaus, jossa jopa 60 % potilaista voi kokea. jonkinasteinen hoitoresistenssi, joka pitkittää ja pahentaa jaksoja.4 Mielialahäiriöiden ja laajemmin mielenterveyden alalla hoitotuloksia todennäköisesti parannettaisiin, jos diagnostisten luokkien sisällä (ja niiden välillä) löydettäisiin vahvoja, homogeenisia alatyyppejä, joilla hoitoja voidaan käyttää voisi olla kerrostunut. Tämän tunnustuksena on meneillään maailmanlaajuisia aloitteita funktionaalisten alatyyppien määrittelemiseksi, kuten tutkimusalueen kriteerit.5 On esitetty, että biologiset markkerit ovat ensisijaisia ​​kandidaatteja mielenterveyshäiriöiden alatyypeille.6

Parempi vaste masennuksen hoitoon

Huolimatta laajasta vakavan masennuksen hoitovaihtoehdoista, vain noin kolmannes MDD-potilaista saavuttaa remission, vaikka he saavat optimaalista masennuslääkehoitoa konsensussuositusten mukaisesti ja käyttämällä mittaukseen perustuvaa hoitoa, ja hoitovaste näyttää laskevan jokaisen uuden hoidon myötä. .7 Lisäksi hoitoresistentti masennus (TRD) liittyy lisääntyneeseen toimintahäiriöön, kuolleisuuteen, sairastuvuuteen ja uusiutuviin tai kroonisiin jaksoihin pitkällä aikavälillä.8,9 Näin ollen hoitovasteen paraneminen missä tahansa kliinisessä vaiheessa antaisi laajempia etuja masennuksen kokonaistuloksia. Huolimatta TRD:n aiheuttamasta huomattavasta taakasta, tämän alan tutkimus on ollut vähäistä. TRD:n määritelmiä ei ole standardoitu aiemmista yrityksistä huolimatta:4 jotkut kriteerit vaativat vain yhden hoitokokeen, joka ei onnistu saavuttamaan 50 %:n oirepisteiden vähenemistä (masennuksen vakavuuden validoidusta mittauksesta), kun taas toiset vaativat, ettei täydellistä remissiota saavuteta. tai vasteen puuttuminen vähintään kahdelle riittävästi testatulle eri luokkaan kuuluvalle masennuslääkkeelle jaksossa, jota pidetään TRD:nä.4,10 Lisäksi hoitoresistenssin vaiheistusta ja ennustamista parannetaan lisäämällä epäonnistuneiden hoitojen määrään tärkeimmät kliiniset piirteet, kuten vakavuus ja kroonisuus. .9,11 Tämä määritelmän epäjohdonmukaisuus tekee kuitenkin TRD:n tutkimuskirjallisuuden tulkinnasta vieläkin monimutkaisemman tehtävän.

Hoitovasteen parantamiseksi on selvästi hyödyllistä tunnistaa ennakoivat vasteen puuttumisen riskitekijät. Joitakin yleisiä TRD:n ennustajia on karakterisoitu, mukaan lukien täyden remission puute aikaisempien episodien jälkeen, komorbidinen ahdistuneisuus, itsemurha ja varhainen masennuksen alkaminen, sekä persoonallisuus (erityisesti alhainen ekstraversio, alhainen palkkioriippuvuus ja korkea neuroottisuus) ja geneettiset tekijät.12 Näitä havaintoja tukevat katsaukset, joissa syntetisoidaan todisteet erikseen masennuksen farmakologisesta13 ja psykologisesta14hoidosta. Masennuslääkkeillä ja kognitiivis-käyttäytymishoidoilla on suunnilleen vertailukelpoinen teho,15 mutta niiden erilaisten vaikutusmekanismien vuoksi voidaan odottaa olevan erilaiset vasteen ennustajat. Vaikka varhaiselämän traumat on jo pitkään yhdistetty huonompiin kliinisiin tuloksiin ja vähentyneisiin hoitovasteisiin16, varhaiset merkit viittaavat siihen, että ihmiset, joilla on ollut lapsuuden trauma, saattavat reagoida paremmin psykologisiin kuin farmakologisiin hoitoihin.17 Tästä huolimatta epävarmuus vallitsee ja henkilökohtaistaminen on vähäistä. hoidon kerrostuminen on saavuttanut kliinisen käytännön.18

Tämä katsaus keskittyy todisteisiin, jotka tukevat biomarkkerien käyttökelpoisuutta mahdollisesti hyödyllisinä kliinisinä työkaluina masennuksen hoitovasteen parantamiseksi.

Biomarkkerit: järjestelmät ja lähteet

Biomarkkerit ovat mahdollinen kohde erilaisten interventioiden vasteen ennustajien tunnistamiseen.19 Tähän mennessä saadut todisteet viittaavat siihen, että tulehdus-, välittäjäaine-, neurotrofisten, neuroendokriinisten ja aineenvaihduntajärjestelmien toimintaa heijastavat markkerit voivat pystyä ennustamaan mielenterveyden ja fyysisen terveyden seurauksia tällä hetkellä masentuneilla yksilöillä. , mutta havaintojen välillä on paljon epäjohdonmukaisuutta.20 Tässä katsauksessa keskitymme näihin viiteen biologiseen järjestelmään.

Täydellisen ymmärryksen saavuttamiseksi molekyylipoluista ja niiden vaikutuksesta psykiatrisiin häiriöihin on nyt tärkeätä arvioida useita biologisia "tasoja" niin sanotussa "omiikka" lähestymistavassa.21 Kuvassa 1 on kuvattu erilaisia ​​​​biologisia "tasoja". biologiset tasot, joilla kutakin viidestä järjestelmästä voidaan arvioida, ja mahdolliset merkkiaineiden lähteet, joiden perusteella nämä arvioinnit voidaan suorittaa. Huomaa kuitenkin, että vaikka jokainen järjestelmä voidaan tarkastaa jokaisella omiikkatasolla, optimaaliset mittauslähteet vaihtelevat selvästi kullakin tasolla. Esimerkiksi neuroimaging tarjoaa alustan aivojen rakenteen tai toiminnan epäsuoralle arvioinnille, kun taas veren proteiinitutkimukset arvioivat suoraan markkereita. Transkriptomiikka22 ja metabolomiikka23 ovat yhä suositumpia ja tarjoavat arviota mahdollisesti valtavasta määrästä markkereita, ja Human Microbiome Project pyrkii nyt tunnistamaan kaikki mikro-organismit ja niiden geneettisen koostumuksen ihmisessä.24 Uudet tekniikat parantavat kykyämme mitata näitä, myös lisälähteiden kautta. ; esimerkiksi hormoneja, kuten kortisolia, voidaan nyt määrittää hiuksista tai kynsistä (joka tarjoaa kroonisen indikaation) tai hiessä (jolloin jatkuva mittaus)25 sekä verestä, aivo-selkäydinnesteestä, virtsasta ja syljestä.

Ottaen huomioon masennukseen liittyvien oletettujen lähteiden, tasojen ja järjestelmien lukumäärän, ei ole yllättävää, että translaatiopotentiaalia omaavien biomarkkereiden skaala on laaja. Erityisesti, kun tarkastellaan markkerien välisiä vuorovaikutuksia, on ehkä epätodennäköistä, että yksittäisten biomarkkereiden tutkiminen erikseen tuottaisi tuloksia, jotka ovat hedelmällisiä kliinisen käytännön parantamiseksi. Schmidt ym.26 ehdottivat biomarkkeripaneelien käyttöä, ja sen jälkeen Brand ym.27 hahmottelivat paneeliluonnoksen, joka perustui aiempaan kliiniseen ja prekliiniseen näyttöön MDD:stä ja yksilöi 16 ”vahvaa” biomarkkerikohdetta, joista jokainen on harvoin yksi markkeri. Niitä ovat vähentynyt harmaaainetilavuus (hippokampuksen, prefrontaalin aivokuoren ja tyviganglioiden alueilla), vuorokausivaihtelun muutokset, hyperkortisolismi ja muut esitykset hypotalamuksen-aivolisäkkeen-lisämunuaisen (HPA) akselin hyperaktivaatiosta, kilpirauhasen toimintahäiriöstä, vähentyneestä dopamiinista, noradrenaliinista tai 5-etikkahappohydroksiiinista. , lisääntynyt glutamaatti, lisääntynyt superoksididismutaasi ja lipidiperoksidaatio, heikentynyt syklinen adenosiini-3a,5p-monofosfaatti ja mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasireitin aktiivisuus, lisääntyneet proinflammatoriset sytokiinit, muutokset tryptofaanissa, kynureniinissa, insuliinissa ja spesifisiä geneettisiä polymorfismeja. Näitä markkereita ei ole sovittu yksimielisesti, ja niitä voidaan mitata eri tavoin; on selvää, että kohdennettu ja järjestelmällinen työ on ratkaistava tähän valtavaan tehtävään, jotta voidaan osoittaa niiden kliiniset hyödyt.

Tämän katsauksen tavoitteet

Tarkoituksenmukaisena laajana katsauksena tämä artikkeli pyrkii määrittämään masennuksen biomarkkeritutkimuksen yleiset tarpeet ja sen, missä määrin biomarkkereilla on todellista translaatiopotentiaalia hoitovasteen tehostamiseksi. Aloitamme keskustelemalla tämän alan tärkeimmistä ja jännittävimmistä löydöistä ja ohjaamme lukijan tarkastelemaan tarkempia arvioita, jotka koskevat merkityksellisiä merkkejä ja vertailuja. Esittelemme tämän hetkiset haasteet todisteiden valossa sekä tarpeet vähentää masennuksen taakkaa. Lopuksi katsomme eteenpäin tärkeisiin tutkimuspolkuihin vastaamiseksi nykyisiin haasteisiin ja niiden vaikutuksiin kliiniseen käytäntöön.

Viimeaikaiset näkemykset

Kliinisesti hyödyllisten biomarkkereiden etsiminen masennuksesta kärsiville on tuottanut laajaa tutkimusta viimeisen puolen vuosisadan aikana. Yleisimmin käytetyt hoidot suunniteltiin masennuksen monoamiiniteoriasta; myöhemmin neuroendokriiniset hypoteesit saivat paljon huomiota. Viime vuosina tuottelias tutkimus on ympäröinyt masennuksen tulehduksellista hypoteesia. Suuri määrä asiaankuuluvia katsausartikkeleita on kuitenkin keskittynyt kaikkiin viiteen järjestelmään; Katso taulukosta 1 ja alla kokoelma viimeaikaisia ​​oivalluksia biomarkkerijärjestelmistä. Vaikka verestä peräisin olevia proteiineja on mitattu useilla tasoilla, niitä on tutkittu laajimmin ja ne tarjoavat biomarkkerin lähteen, joka on kätevä, kustannustehokas ja saattaa olla lähempänä translaatiopotentiaalia kuin muut lähteet; täten veressä kiertävistä biomarkkereista annetaan enemmän yksityiskohtia.

Äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa Jani ym.20 tarkastelivat perifeerisen veren biomarkkereita masennukselle yhdessä hoitotulosten kanssa. Vain 14:stä mukana olleesta tutkimuksesta (joita haettiin vuoden 2013 alkuun asti) tutkittiin 36 biomarkkeria, joista 12 oli merkittäviä henkisen tai fyysisen vasteindeksin ennustajia ainakin yhdessä tutkimuksessa. Niihin, jotka tunnistettiin mahdollisesti edustaviksi vasteen puuttumisen riskitekijöitä, olivat tulehdusproteiinit: alhainen interleukiini (IL)-12p70, lymfosyyttien suhde monosyyttien määrään; neuroendokriiniset markkerit (kortisolia estävä deksametasoni, korkea verenkierrossa oleva kortisoli, vähentynyt kilpirauhasta stimuloiva hormoni); välittäjäainemarkkerit (matala serotoniini ja noradrenaliini); metaboliset (matala korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli) ja neurotrofiset tekijät (vähentynyt S100 kalsiumia sitova proteiini B). Tämän lisäksi muissa katsauksissa on raportoitu muiden biomarkkerien ja hoitotulosten välisistä yhteyksistä.19,28�30 Lyhyt kuvaus oletetuista markkereista kussakin järjestelmässä on esitetty seuraavissa osissa ja taulukossa 2.

Tulehdukselliset löydökset masennuksessa

Smithin makrofagihypoteesin hahmottelevan peruspaperin31 jälkeen tässä vakiintuneessa kirjallisuudessa on havaittu lisääntynyttä erilaisten proinflammatoristen merkkiaineiden tasoa masentuneilla potilailla, joita on tarkasteltu laajasti.32�37 Kaksitoista tulehdusproteiinia on arvioitu meta-analyyseissä, joissa verrataan masentuneita ja terveitä. kontrollipopulaatiot.38�43

IL-6 (P < 0.001 kaikissa meta-analyyseissä; 31 tutkimusta mukaan lukien) ja CRP (P < 0.001; 20 tutkimusta) näyttävät usein ja luotettavasti kohonneilta masennuksessa.40 Kohonnut tuumorinekroositekijä alfa (TNFa) havaittiin varhaisissa tutkimuksissa (P < 0.001),38 mutta huomattava heterogeenisyys teki tästä epäselväksi, kun otetaan huomioon uudemmat tutkimukset (31 tutkimusta).40 IL-1? liittyy vielä epäselvämmin masennukseen, ja meta-analyysit viittaavat korkeampiin masennukseen (P=0.03),41 korkeisiin tasoihin vain eurooppalaisissa tutkimuksissa42 tai ei eroja verrokkeista.40 Tästä huolimatta äskettäin julkaistu artikkeli ehdotti erityisiä translaatiovaikutuksia IL- 1a,44, jota tukee kohonneen IL-1p:n erittäin merkittävä vaikutus. ribonukleiinihappo, joka ennustaa huonon vasteen masennuslääkkeille; 45 muuta yllä olevaa löytöä koskevat kiertäviä verestä peräisin olevia sytokiinejä. Kemokiinimonosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1 on osoittanut nousua masentuneissa osallistujissa yhdessä meta-analyysissä.39 Interleukiinit IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 ja gamma-interferoni eivät eronneet merkittävästi masentuneiden potilaiden ja kontrollien välillä. meta-analyyttinen taso, mutta ne ovat kuitenkin osoittaneet potentiaalia muuttaa hoidon aikana: IL-8:n on raportoitu olevan kohonnut potilailla, joilla on vaikea masennus prospektiivisesti ja poikkileikkaukseltaan,46 erilaista muutosta IL-10:ssä ja interferonigammassa hoidon aikana on esiintynyt varhaisen vasteen saaneiden ja ei-responsiivisten välillä,47 kun taas IL-4 ja IL-2 ovat vähentyneet oireiden lieventymisen mukaisesti.48 Meta-analyyseissä on osoitettu IL-6:n, IL-1a:n, IL- 10 ja CRP.43,49,50 Lisäksi TNF? voi heikentyä vain hoidon myötä potilailla, joilla on vaste, ja yhdistetty markkeriindeksi voi viitata lisääntyneeseen tulehdukseen potilailla, jotka eivät myöhemmin reagoi hoitoon.43 On kuitenkin huomionarvoista, että lähes kaikki tulehduksellisia proteiineja ja hoitovastetta tutkiva tutkimus hyödyntää farmakologisia hoitokokeita. . Siten ainakin jotkin tulehdukselliset muutokset hoidon aikana johtuvat todennäköisesti masennuslääkkeistä. Eri masennuslääkkeiden tarkkoja tulehdusvaikutuksia ei ole vielä vahvistettu, mutta CRP-tasoja käyttävien todisteiden mukaan yksilöt reagoivat eri tavalla spesifisiin hoitoihin perustuen tulehdukseen lähtötilanteessa: Harley ym.51 raportoivat kohonneesta hoitoa edeltävästä CRP:stä, mikä ennustaa huonoa vastetta psykologiseen terapiaan (kognitiivinen käyttäytyminen tai ihmissuhde). psykoterapia), mutta hyvä vaste nortriptyliinille tai fluoksetiinille; Uher et al52 toisti tämän löydön nortriptyliinille ja havaitsi essitalopraamille päinvastaisen vaikutuksen. Sitä vastoin Chang et al53 havaitsivat korkeamman CRP:n niillä, jotka reagoivat varhain fluoksetiiniin tai venlafaksiiniin kuin niillä, jotka eivät reagoineet. Lisäksi potilaat, joilla on TRD ja korkea CRP, ovat reagoineet paremmin TNFa:aan? antagonisti infliksimabi kuin ne, joiden tasot ovat normaalialueella.54

Yhdessä todisteet viittaavat siihen, että vaikka kontrolloitaisiin tekijöitä, kuten painoindeksiä (BMI) ja ikää, tulehdusvasteet näyttävät poikkeavilta noin kolmanneksella masennuspotilaista.55,56 Tulehdusjärjestelmä on kuitenkin erittäin monimutkainen, ja on olemassa lukuisia biomarkkereita, jotka edustavat tämän järjestelmän eri puolia. Viime aikoina muut uudet sytokiinit ja kemokiinit ovat tuottaneet näyttöä masennuksen poikkeavuuksista. Näitä ovat: makrofageja estävä proteiini 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaksiini, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-4,61 kateenkorva ja aktivaatiosäädelty kemokiini,62 eotaksiini-3, TNFb,63 interferoni gamma-indusoitu proteiini 10,64 seerumi amyloidi A,65 liukoinen solunsisäinen adheesiomolekyyli a66 liukoinen 1.67 verisuonen adheesiomolekyyliXNUMX.

Kasvutekijähavainnot masennuksessa

Ei-neurotrofisten kasvutekijöiden (kuten angiogeneesiin liittyvien) mahdollisen merkityksen valossa viittaamme neurogeenisiin biomarkkereihin kasvutekijöiden laajemman määritelmän alla.

Aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF) on näistä yleisimmin tutkittu. Useat meta-analyysit osoittavat seerumin BDNF-proteiinin heikkenemistä, jotka näyttävät lisääntyvän masennuslääkehoidon rinnalla.68–71 Viimeisin näistä analyyseistä viittaa siihen, että nämä BDNF-poikkeamat ovat selvempiä vakavimmilla masentuneilla potilailla, mutta masennuslääkkeet näyttävät nostaa tämän proteiinin tasoja jopa kliinisen remission puuttuessa.70 proBDNF:ää on tutkittu vähemmän kuin BDNF:n kypsää muotoa, mutta nämä kaksi näyttävät eroavan toisistaan ​​toiminnallisesti (vaikutusten suhteen tyrosiinireseptorikinaasi B-reseptoreihin) ja viime aikoina. todisteet viittaavat siihen, että vaikka kypsä BDNF voi vähentyä masennuksessa, proBDNF voi olla ylituotantoa.72 Perifeerisesti arvioitu hermokasvutekijä on meta-analyysissä raportoitu olevan alhaisempi masennuksessa kuin verrokkeilla, mutta masennuslääkehoito ei välttämättä muuta sitä, vaikka se on heikkenee eniten potilailla, joilla on vaikeampi masennus.73 Samanlaisia ​​löydöksiä on raportoitu gliasolujen meta-analyysissälinjaperäinen neurotrofinen tekijä.74

Verisuonten endoteelikasvutekijällä (VEGF) on rooli angiogeneesin ja neurogeneesin edistämisessä muiden VEGF-perheen jäsenten (esim. VEGF-C, VEGF-D) kanssa, ja se lupaa masennuksen.75 Epäjohdonmukaisista todisteista huolimatta kahdessa meta-analyysissä on äskettäin osoitetut VEGF-arvon nousut masentuneiden potilaiden veressä verrokkeihin verrattuna (16 tutkimuksessa; P < 0.001).76,77 Alhainen VEGF on kuitenkin tunnistettu TRD:ssä78 ja korkeammat tasot ovat ennustaneet vastetta masennuslääkehoitoon.79 Sitä ei ymmärretä. miksi VEGF-proteiinin tasot olisivat kohonneet, mutta se voi osittain johtua tulehdusta edistävästä aktiivisuudesta ja/tai veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntymisestä masentuneissa tiloissa, mikä aiheuttaa vähentyneen ilmentymisen aivo-selkäydinnesteessä.80 VEGF:n ja hoitovasteen välinen suhde on epäselvä. ; äskettäisessä tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin VEGF:n tai BDNF:n ja vasteen tai masennuksen vaikeusasteen välillä, vaikka masennuslääkehoidon ohella ne vähenivät.81 Insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 on neurogeenisten toimintojen lisätekijä, joka voi lisääntyä masennuksessa, mikä kuvastaa epätasapainoa neurotrofiset prosessit.82,83 Perusfibroblastikasvutekijä (tai FGF-2) on fibroblastien kasvutekijäperheen jäsen ja näyttää olevan korkeampi masentuneilla kuin kontrolliryhmillä.84 Raportit eivät kuitenkaan ole johdonmukaisia; yksi havaitsi, että tämä proteiini oli pienempi MDD:ssä kuin terveillä kontrolleilla, mutta väheni entisestään masennuslääkehoidon myötä.85

Muita kasvutekijöitä, joita ei ole riittävästi tutkittu masennuksessa, ovat tyrosiinikinaasi 2 ja liukoinen fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi-1 (kutsutaan myös sVEGFR-1:ksi), jotka toimivat synergiassa VEGF:n kanssa, ja tyrosiinikinaasireseptorit (jotka sitovat BDNF:ää) voivat heiketä. 86 Istukan kasvutekijä on myös osa VEGF-perhettä, mutta sitä ei tietojemme mukaan ole tutkittu systemaattisesti masentuneilla näytteillä.

Metabolisten biomarkkerien löydökset masennuksessa

Pääasiallisia aineenvaihduntasairauksiin liittyviä biomarkkereita ovat leptiini, adiponektiini, greliini, triglyseridit, korkeatiheyksiset lipoproteiinit (HDL), glukoosi, insuliini ja albumiini.87 Monien näiden ja masennuksen välisiä assosiaatioita on tarkasteltu: leptiini88 ja greliini89 näyttävät olevan alhaisempia masennuksessa. kuin kontrollit periferiassa ja voivat lisääntyä masennuslääkehoidon tai remission myötä. Insuliiniresistenssi voi lisääntyä masennuksessa, vaikkakin pieninä määrinä.90 Lipidiprofiilit, mukaan lukien HDL-kolesteroli, näyttävät muuttuneen monilla masennuspotilailla, mukaan lukien niillä, joilla ei ole samanaikaista fyysistä sairautta, vaikka tämä suhde on monimutkainen ja vaatii lisäselvitystä.91 Lisäksi, hyperglykemia92 ja hypoalbuminemia93 masennuksessa on raportoitu katsauksissa.

Kokonaisaineenvaihduntatilojen tutkimukset ovat yleistymässä pienten molekyylien metabolomiikkapaneeleilla toivoen löytää vankka biokemiallinen allekirjoitus psykiatrisille häiriöille. Äskettäisessä tekoälyn mallintamista käyttävässä tutkimuksessa joukko metaboliitteja, jotka kuvaavat lisääntynyttä glukoosi-lipidisignalointia, osoittivat erittäin paljon MDD-diagnoosia94, mikä tuki aiempia tutkimuksia.95

Neurotransmitterilöydökset masennuksessa

Vaikka monoamiineihin kiinnitetty huomio masennuksessa on tuottanut suhteellisen onnistuneita hoitoja, masennuslääkkeiden monoamiinikohteiden selektiivisyyden perusteella ei ole tunnistettu vahvoja välittäjäainemarkkereita, jotka optimoisivat hoidon. Viimeaikaiset työt osoittavat, että serotoniini (5-hydroksitryptamiini) 1A-reseptori on potentiaalisesti tärkeä sekä masennuksen diagnoosille että ennusteelle, odotettaessa uusia geneettisiä ja kuvantamistekniikoita.96 On olemassa uusia mahdollisia hoitoja, jotka kohdistuvat 5-hydroksitryptamiiniin; esimerkiksi käyttämällä hitaasti vapautuvaa 5-hydroksitryptofaania.97 Lisääntynyt dopamiinin siirtyminen on vuorovaikutuksessa muiden välittäjäaineiden kanssa, mikä parantaa kognitiivisia tuloksia, kuten päätöksentekoa ja motivaatiota.98 Samoin välittäjäaineet glutamaatti, noradrenaliini, histamiini ja serotoniini voivat olla vuorovaikutuksessa ja aktivoida. osana masennukseen liittyvää stressivastetta; tämä saattaa vähentää 5-hydroksitryptamiinin tuotantoa "tulvimisen" kautta. Äskettäisessä katsauksessa esitetään tämä teoria ja ehdotetaan, että TRD:ssä tämä voitaisiin kääntää (ja 5-HT palauttaa) multimodaalisella hoidolla, joka kohdistuu useisiin välittäjäaineisiin.99 Mielenkiintoista on, että serotoniinin nousu ei aina tapahdu samanaikaisesti masennuslääkkeiden terapeuttisten hyötyjen kanssa.100 Tästä huolimatta , välittäjäainemetaboliittien, kuten noradrenaliinin 3-metoksi-4-hydroksifenyyliglykolin tai dopamiinin homovanilliinihapon, on usein havaittu lisääntyvän masennuslääkehoidon myötä, kun masennus vähenee101,102 102,103 tai että näiden metaboliittien alhaiset tasot ennustavat paremman vasteen SSRI-hoito.XNUMX

Neuroendokriiniset löydökset masennuksessa

Kortisoli on yleisin HPA-akselin biomarkkeri, jota on tutkittu masennuksessa. Lukuisat katsaukset ovat keskittyneet erilaisiin HPA-toiminnan arviointeihin; kaiken kaikkiaan nämä viittaavat siihen, että masennus liittyy hyperkortisolemiaan ja että kortisolin heräämisvaste on usein heikentynyt.104,105 Tätä tukee äskettäinen katsaus hiuksissa mitatuista kroonisista kortisolitasoista, mikä tukee hypoteesia kortisolin yliaktiivisuudesta masennuksessa, mutta hypoaktiivisuudesta muissa sairauksissa, kuten paniikkihäiriönä.106 Lisäksi erityisesti kohonneet kortisolitasot voivat ennustaa huonompaa vastetta psykologiseen107 ja masennuslääkehoitoon108. Historiallisesti lupaavin neuroendokriininen potentiaalisen hoitovasteen merkkiaine on ollut deksametasoni-suppressiotesti, jossa deksametasonin annon jälkeen tapahtuva kortisolin estyminen liittyy pienempään myöhemmän remission todennäköisyyteen. Tätä ilmiötä ei kuitenkaan ole pidetty riittävän vahvana kliiniseen käyttöön. Kortikotropiinia vapauttavan hormonin ja adrenokortikotropiinihormonin sekä vasopressiinin on epäjohdonmukaisesti todettu ylituottuvan masennuksessa ja dehydroepiandrosteronin on todettu heikentyneen; kortisolin ja dehydroepiandrosteronin suhde voi olla kohonnut suhteellisen vakaana merkkiaineena TRD:ssä, joka jatkuu remission jälkeen.109 Neuroendokriinisten hormonien toimintahäiriöt on liitetty masennukseen pitkään, ja kilpirauhasen vajaatoiminnalla voi myös olla syy-osuus masentuneeseen mielialaan.110 Lisäksi kilpirauhasen vasteet voivat olla normalisoida onnistuneella masennuksen hoidolla.111

Yllä olevan sisällä on tärkeää ottaa huomioon myös järjestelmien väliset signalointireitit, kuten glykogeenisyntaasikinaasi-3, mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi ja syklinen adenosiini-3a,5'-monofosfaatti, jotka osallistuvat synaptiseen plastisuuteen112 ja joita masennuslääkkeet modifioivat.113 potentiaaliset biomarkkeriehdokkaat, jotka kattavat erityisesti biologiset järjestelmät, mitataan käyttämällä neuroimaging- tai genetiikkaa. Vastauksena vankoihin ja merkityksellisiin genomieroihin masentuneiden ja ei-masentuneiden populaatioiden välillä114 uudet geneettiset lähestymistavat, kuten polygeeniset pisteet115 tai telomeerien pituus116,117 118, voisivat osoittautua hyödyllisemmiksi. Muita suosittuja biomarkkereita tutkivat vuorokausisykliä tai kronobiologisia biomarkkereita eri lähteitä hyödyntäen. Aktigrafia voi tarjota objektiivisen arvion uni- ja valveillaolosta sekä leposta kiihtyvyysmittarin avulla, ja aktigrafiset laitteet voivat mitata yhä useammin lisätekijöitä, kuten valoaltistusta. Tämä voi olla hyödyllisempää havaitsemisessa kuin yleisesti käytetyt potilaiden subjektiiviset raportit, ja se voi tarjota uusia hoitovasteen ennustajia.XNUMX Kysymys siitä, mitkä biomarkkerit ovat lupaavimpia translaatiokäyttöön, on haastava, jota käsitellään alla.

Nykyiset haasteet

Jokaisen näistä viidestä tarkastetusta neurobiologisesta järjestelmästä todisteet noudattavat samanlaista kertomusta: olemassa on monia biomarkkereita, jotka liittyvät joissakin suhteissa masennukseen. Nämä markkerit liittyvät usein toisiinsa monimutkaisella, vaikeasti mallinnettavalla tavalla. Todisteet ovat epäjohdonmukaisia, ja on todennäköistä, että jotkut ovat muiden tekijöiden epiilmiöitä ja jotkut ovat tärkeitä vain osalle potilaista. Biomarkkerit ovat todennäköisesti hyödyllisiä useilla eri reiteillä (esim. ne, jotka ennustavat myöhemmän vasteen hoitoon, ne, jotka osoittavat tiettyjen hoitojen olevan todennäköisemmin tehokkaita tai ne, jotka muuttuvat interventioiden myötä kliinisistä parannuksista riippumatta). Uusia menetelmiä tarvitaan biologisten arviointien johdonmukaisuuden ja kliinisen sovellettavuuden maksimoimiseksi psykiatrisissa populaatioissa.

Biomarkkerin vaihtelu

Biomarkkerien vaihtelu ajan ja tilanteiden välillä koskee enemmän tiettyjä tyyppejä (esim. proteomiikkaa) kuin toisia (genomiikkaa). Monille standardoituja normeja ei ole olemassa tai niitä ei ole hyväksytty laajalti. Itse asiassa ympäristötekijöiden vaikutus markkereihin riippuu usein geneettisestä koostumuksesta ja muista ihmisten välisistä fysiologisista eroista, joita kaikkia ei voida selittää. Tämä tekee biomarkkeriaktiivisuuden arvioinnin ja biologisten poikkeavuuksien tunnistamisen vaikeaksi tulkittavissa. Potentiaalisten biomarkkerien lukumäärän vuoksi monia ei ole mitattu laajasti tai kokonaisena paneelina muiden relevanttien markkerien rinnalla.

Monien tekijöiden on raportoitu muuttavan proteiinitasoja eri biologisissa järjestelmissä potilailla, joilla on mielialahäiriöitä. Tutkimukseen liittyvien tekijöiden, kuten varastoinnin keston ja olosuhteiden (jotka voivat aiheuttaa joidenkin yhdisteiden hajoamista), ohella näitä ovat mitattu vuorokaudenaika, etnisyys, liikunta,119 ruokavalio (esim. mikrobiomin aktiivisuus, varsinkin jos useimmat veren biomarkkeritutkimukset tekevät sen ei vaadi paastonäytettä),120 tupakointi ja päihteiden käyttö121 sekä terveystekijät (kuten samanaikaiset tulehdus-, sydän- ja verisuonitaudit tai muut fyysiset sairaudet). Esimerkiksi, vaikka masentuneilla, mutta muuten terveillä yksilöillä havaitaan kohonnutta tulehdusta verrattuna ei-masennettaviin ryhmiin, masentuneilla yksilöillä, joilla on myös samanaikainen immuunihäiriö, on usein jopa korkeampi sytokiinitaso kuin niillä, joilla ei ole masennusta tai sairautta.122 todennäköinen osallisuus biomarkkerien, masennuksen ja hoitovasteen välisessä suhteessa on kuvattu alla.

Stressiä. Sekä endokriinisillä että immuunivasteilla on hyvin tunnetut roolit stressiin (fysiologiseen tai psykologiseen) reagoimisessa, ja ohimenevää stressiä biologisten näytteiden keräyshetkellä mitataan harvoin tutkimuksissa huolimatta tämän tekijän vaihtelusta yksilöiden välillä, jota virta saattaa korostaa. masennusoireet. Sekä akuutit että krooniset psykologiset stressitekijät toimivat immuunihaasteena ja korostavat tulehdusvasteita lyhyellä ja pitkällä aikavälillä.123,124 125,126 Tämä havainto ulottuu kokemaan varhaiselämän stressiä, joka on yhdistetty aikuisten tulehduksen nousuun, joka on riippumaton kokemasta stressistä. aikuinen.127 128 Lapsuuden traumaattisen kokemuksen aikana kohonnutta tulehdusta on raportoitu myös vain niillä lapsilla, jotka olivat tällä hetkellä masentuneita.129 Sitä vastoin ihmisillä, joilla on masennus ja joilla on aiemmin ollut lapsuuden trauma, kortisolivasteet stressiin voivat olla heikentyneet verrattuna niihin, joilla on masennus ja masennus. ei varhaisen elämän traumaa.130 Stressin aiheuttamat HPA-akselin muutokset näyttävät olevan yhteydessä kognitiiviseen toimintaan131 sekä masennuksen alatyyppiin tai vaihteluun HPA:han liittyvissä geeneissä.132 Stressillä on myös lyhyt- ja pitkäaikaisia ​​heikentäviä vaikutuksia neurogeneesiinXNUMX ja muihin hermosoluihin. XNUMX On epäselvää, kuinka lapsuuden trauma vaikuttaa biologisiin markkereihin masentuneella aikuisella s, mutta on mahdollista, että varhaiselämän stressi altistaa jotkut yksilöt kestäville stressireaktioille aikuisiässä, jotka vahvistuvat psykologisesti ja/tai biologisesti.

Kognitiivinen toiminta. Neurokognitiivisia toimintahäiriöitä esiintyy usein ihmisillä, joilla on mielialahäiriöitä, jopa lääkkeettömässä MDD:ssä.133 Kognitiiviset puutteet näyttävät kumulatiivisilta hoitoresistenssin rinnalla.134 Neurobiologisesti HPA-akselilla129 ja neurotrofisilla järjestelmillä135 on todennäköisesti keskeinen rooli tässä suhteessa. Välittäjäaineet noradrenaliini ja dopamiini ovat todennäköisesti tärkeitä kognitiivisille prosesseille, kuten oppimiselle ja muistille.136 Kohonneet tulehdusvasteet on yhdistetty kognitiiviseen heikkenemiseen, ja ne vaikuttavat todennäköisesti kognitiiviseen toimintaan masennusjaksoissa137 ja remissiossa useiden eri mekanismien kautta.138 Todellakin, Krogh ym.139 ehdottivat, että CRP liittyy läheisemmin kognitiiviseen suorituskykyyn kuin masennuksen ydinoireisiin.

Ikä, sukupuoli ja BMI. Biologisten erojen puuttuminen tai esiintyminen ja suunta miesten ja naisten välillä on ollut erityisen vaihtelevaa tähän mennessä saaduissa todisteissa. Neuroendokriiniset hormonivaihtelut miesten ja naisten välillä ovat vuorovaikutuksessa masennuksen herkkyyden kanssa.140 Tulehdustutkimusten katsaus raportoi, että iän ja sukupuolen kontrollointi ei vaikuttanut potilaan kontrollin eroihin tulehduksellisissa sytokiineissa (vaikka yhteys IL-6:n ja masennuksen välillä väheni iän noustessa, mikä on yhdenmukainen teorioiden kanssa, joiden mukaan tulehdus yleensä lisääntyy iän myötä).41,141 77 VEGF-erot potilaiden ja kontrollien välillä ovat suurempia tutkimuksissa, joissa arvioitiin nuorempia näytteitä, kun taas sukupuoli, BMI ja kliiniset tekijät eivät vaikuttaneet näihin vertailuihin meta-analyyttisellä tasolla.41 BMI:n säätämisen puute aikaisemmissa tulehdus- ja masennuksen tutkimuksissa näyttää sekoittavan näiden ryhmien välillä raportoidut erittäin merkittävät erot.142 Laajentuneen rasvakudoksen on selvästi osoitettu stimuloivan sytokiinien tuotantoa sekä olevan kiinteässä yhteydessä metabolisiin markkereihin.XNUMX Koska psykotrooppiset lääkkeet voi liittyä weiin ght-voitto ja korkeampi BMI, ja nämä on yhdistetty masennuksen hoitoresistenssiin, tämä on tärkeä tutkittava alue.

Lääkitys. Monet masennuksen biomarkkeritutkimukset (sekä poikkileikkaus- että pituussuuntaiset) ovat keränneet lähtötilanteen näytteitä lääkittämättömiltä osallistujilta heterogeenisyyden vähentämiseksi. Monet näistä arvioinneista tehdään kuitenkin lääkityksen poistumisjakson jälkeen, mikä jättää potentiaalisesti merkittävän hämmentävän tekijän jäännösmuutokset fysiologiassa, mitä pahentaa käytettävissä olevien hoitojen laaja valikoima, joilla on saattanut olla erilaisia ​​​​vaikutuksia tulehdukseen. Jotkut tutkimukset ovat sulkeneet pois psykotrooppisten, mutta eivät muiden lääkkeiden käytön: erityisesti oraaliset ehkäisypillerit ovat usein sallittuja tutkimukseen osallistuneille, eikä niitä valvota analyyseissä, minkä on viime aikoina osoitettu lisäävän hormoni- ja sytokiinitasoja.143,144 34,43,49,145 Useat tutkimukset osoittavat, että masennuslääke lääkkeillä on vaikutuksia tulehdusvasteeseen,147-108 HPA-akseliin,148 välittäjäaineeseen,149ja neurotrofiseen2-aktiivisuuteen. Lukuisilla mahdollisilla masennuksen hoidoilla on kuitenkin selkeät ja monimutkaiset farmakologiset ominaisuudet, mikä viittaa siihen, että eri hoitovaihtoehdoilla voi olla erillisiä biologisia vaikutuksia nykyisten tietojen tukemana. On teoriassa, että monoamiinivaikutusten lisäksi tietyt serotoniiniin kohdistuvat lääkkeet (ts. SSRI:t) todennäköisesti kohdistuvat tulehduksen Th1-siirtymiin ja noradrenergiset masennuslääkkeet (esim. SNRI:t) vaikuttavat Th150-siirtymään.XNUMX Vielä ei ole mahdollista määrittää yksittäisten tai yhdistelmälääkkeiden vaikutukset biomarkkereihin. Nämä johtuvat todennäköisesti muista tekijöistä, kuten hoidon kestosta (harvat tutkimukset arvioivat pitkäaikaista lääkityksen käyttöä), otoksen heterogeenisyyttä ja osallistujien osittaista jakautumista hoitovasteen perusteella.

Heterogeenisuus

Metodologinen. Kuten edellä on viitattu, erot (tutkimusten välillä ja sisällä) siinä, mitä hoitoja (ja yhdistelmiä) osallistujat käyttävät ja ovat ottaneet aiemmin, tuovat väistämättä heterogeenisyyttä tutkimustuloksiin, erityisesti biomarkkeritutkimuksessa. Tämän lisäksi monet muut suunnittelu- ja otosominaisuudet vaihtelevat tutkimuksissa, mikä lisää vaikeuksia tulkita ja havainnollistaa löydöksiä. Näitä ovat biomarkkerien mittausparametrit (esim. määrityspakkaukset) ja menetelmät markkerien keräämiseksi, varastoimiseksi, prosessoimiseksi ja analysoimiseksi masennuksessa. Hiles et al141 tutkivat joitain epäjohdonmukaisuuden lähteitä tulehdusta koskevassa kirjallisuudessa ja havaitsivat, että masennuksen diagnoosin, BMI:n ja samanaikaisten sairauksien tarkkuus oli tärkein huomioida perifeerisen tulehduksen arvioinnissa masentuneiden ja ei-masennettujen ryhmien välillä.

Kliininen. Masentuneiden populaatioiden laaja heterogeenisuus on dokumentoitu hyvin151, ja se on kriittinen tekijä tutkimuskirjallisuuden ristiriitaisissa havainnoissa. On todennäköistä, että jopa diagnoosien sisällä epänormaalit biologiset profiilit rajoittuvat yksilöiden alaryhmiin, jotka eivät ehkä ole vakaita ajan myötä. Masennusta sairastavien ihmisten yhtenäiset alaryhmät voidaan tunnistaa psykologisten ja biologisten tekijöiden yhdistelmän avulla. Alla hahmotellaan mahdollisuudet tutkia alaryhmiä biomarkkerien vaihtelun ja heterogeenisyyden asettamien haasteiden ratkaisemiseksi.

Alatyypit masennuksessa

Toistaiseksi mitkään homogeeniset alaryhmät masennusjaksoissa tai -häiriöissä eivät ole pystyneet luotettavasti erottamaan potilaat toisistaan ​​oireiden ilmentymisen tai hoitovasteen perusteella.152 Alaryhmän olemassaolo, jossa biologiset poikkeamat ovat selvempiä, auttaisi selittämään aikaisempien tutkimusten ja sairauksien välistä heterogeenisuutta. voi katalysoida tietä kerrostettuun hoitoon. Kunugi ym.153 ovat ehdottaneet neljää potentiaalista alatyyppiä, jotka perustuvat eri neurobiologisten järjestelmien rooliin, joilla on kliinisesti merkittäviä alatyyppejä masennuksessa: ne, joilla on hyperkortisolia, johon liittyy melankolinen masennus, tai hypokortisolia, joka heijastaa epätyypillistä alatyyppiä, dopamiiniin liittyvä potilaiden alaryhmä, joka saattaa esiintyy selvästi anhedoniaa (ja voi reagoida hyvin esim. aripipratsoliin) ja tulehduksen alatyyppiä, jolle on tunnusomaista kohonnut tulehdus. Monet tulehdukseen keskittyvät artikkelit ovat osoittaneet, että masennuksessa esiintyy tulehdusten alatyyppiä.55,56,154,155 Kohonneen tulehduksen kliiniset korrelaatit ovat vielä määrittelemättömiä, ja vain vähän suoria yrityksiä on tehty selvittää, mitkä osallistujat voivat muodostaa tämän kohortin. On ehdotettu, että ihmisillä, joilla on epätyypillinen masennus, voi olla korkeampi tulehdustaso kuin melankolisella alatyypillä,156 mikä ei ehkä ole linjassa HPA-akselin havaintojen kanssa melankolisissa ja epätyypillisissä masennuksen alatyypeissä. TRD37 tai masennus, jossa on huomattavia somaattisia oireita157, on myös esitetty mahdollisena tulehduksen alatyypinä, mutta neurovegetatiivisia (uni, ruokahalu, libido menetys), mielialaa (mukaan lukien huono mieliala, itsemurha ja ärtyneisyys) ja kognitiivisia oireita (mukaan lukien affektiivinen harha ja syyllisyys)158. liittyvät biologisiin profiileihin. Muita mahdollisia tulehduksen alatyypin ehdokkaita ovat sairauden kaltaiset oireet159,160 tai metabolinen oireyhtymä.158

Taipumus (hypo)maniaan voi erottaa biologisesti masennuksesta kärsivät potilaat. Nyt saadut todisteet viittaavat siihen, että kaksisuuntaiset mielialahäiriöt ovat monitahoinen ryhmä mielialahäiriöitä, ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä on havaittu yleisemmin kuin aiemmin tiedettiin.161 Kaksisuuntaisen mielialahäiriön epätarkka ja/tai viivästynyt havaitseminen on viime aikoina korostettu kliinisen psykiatrian suureksi ongelmaksi. Keskimääräinen aika diagnoosin korjaamiseen on usein yli vuosikymmenen162 ja tämä viive aiheuttaa yleissairauden vakavuutta ja kustannuksia.163 Koska suurin osa potilaista, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, ilmaantuu aluksi yksi tai useampi masennusjakso ja unipolaarinen masennus on yleisin virhediagnoosi, tekijöillä, jotka saattavat erottaa unipolaarisen ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen välillä, on merkittäviä seurauksia.164 Kaksisuuntaisia ​​mielialahäiriöitä ei todennäköisesti ole havaittu joissakin aiemmissa MDD-biomarkkeritutkimuksissa, ja todisteet ovat osoittaneet HPA-akselin aktiivisuuden109 tai tulehduksen165,166 eron kaksisuuntaisen ja unipolaarisen depr:n välillä. essio. Nämä vertailut ovat kuitenkin niukkoja, niissä on pieni otoskoko, tunnistettu ei-merkittävä trendivaikutus tai värvätty populaatio, jota diagnoosi ei luonnehtinut hyvin. Nämä tutkimukset eivät myöskään tutki hoitovasteen roolia näissä suhteissa.

Sekä kaksisuuntaiset mielialahäiriöt167 että hoitoresistenssi168 eivät ole kaksijakoisia rakenteita ja ne ovat jatkumoisia, mikä lisää alatyypin tunnistamisen haastetta. Alatyypityksen lisäksi on syytä huomata, että monia masennuksessa havaittuja biologisia poikkeavuuksia löytyy samoin potilailta, joilla on muita diagnooseja. Näin ollen myös transdiagnostiset tutkimukset ovat mahdollisesti tärkeitä.

Biomarkkerin mittaushaasteet

Biomarkkerin valinta. Potentiaalisesti hyödyllisten biomarkkereiden suuri määrä asettaa haasteen psykobiologialle sen määrittämisessä, mitkä markkerit liittyvät millä tavalla ja kenelle. Haasteen lisäämiseksi suhteellisen harvat näistä biomarkkereista on tutkittu riittävästi masennuksessa, ja useimpien niiden tarkkaa roolia terveissä ja kliinisissä populaatioissa ei tunneta hyvin. Tästä huolimatta on tehty useita yrityksiä ehdottaa lupaavia biomarkkeripaneeleja. Brand et al:n 16 markkerisarjan lisäksi, joilla on vahva potentiaali,27 Lopresti et al hahmottelevat lisäksi laajan joukon oksidatiivisia stressimarkkereita, jotka voivat parantaa hoitovastetta.28 Papakostas ym. määrittelivät etukäteen yhdeksän seerumimarkkerin joukon, jotka kattavat biologiset järjestelmät (BDNF, kortisoli, liukoinen TNFa-reseptori tyyppi II, alfa1-antitrypsiini, apolipoproteiini CIII, epidermaalinen kasvutekijä, myeloperoksidaasi, prolaktiini ja resistiini) validointi- ja replikaationäytteissä MDD:n kanssa. Kun nämä tasot yhdistettiin, näiden tasojen yhdistelmämitta pystyi erottamaan MDD- ja kontrolliryhmät 80–90 prosentin tarkkuudella.169 Ehdotamme, että edes nämä eivät kata kaikkia mahdollisia ehdokkaita tällä alalla; katso taulukko 2 ei-tyhjentäväksi määrittelyksi biomarkkereista, joilla on potentiaalia masennukseen. Se sisältää sekä ne, joilla on todisteet, että lupaavia uusia markkereita.

Technology. Tekniikan kehityksen ansiosta on nyt mahdollista (todellakin kätevää) mitata suuri joukko biomarkkereita samanaikaisesti halvemmalla ja suuremmalla herkkyydellä kuin aiemmin. Tällä hetkellä tämä kyky mitata lukuisia yhdisteitä on edellä kykyämme analysoida ja tulkita dataa tehokkaasti170, mikä jatkuu biomarkkeriryhmien ja uusien markkerien, kuten metabolomiikan, lisääntyessä. Tämä johtuu suurelta osin ymmärryksen puutteesta markkerien tarkoista rooleista ja keskinäisistä suhteista sekä riittämättömästä käsityksestä siitä, kuinka toisiinsa liittyvät markkerit liittyvät eri biologisilla tasoilla (esim. geneettinen, transkriptio, proteiini) yksilöiden sisällä ja välillä. Big data, jossa käytetään uusia analyyttisiä lähestymistapoja ja standardeja, auttaa tämän ratkaisemisessa, ja uusia menetelmiä ehdotetaan. yksi esimerkki on tilastollisen lähestymistavan kehittäminen, joka perustuu virtauspohjaiseen analyysiin, jotta löydettäisiin uusia potentiaalisia aineenvaihduntamarkkereita, jotka perustuvat niiden verkostojen välisiin reaktioihin ja integroidaan geenien ilmentyminen metaboliittitietoihin.171 Koneoppimistekniikoita käytetään jo, ja ne auttavat biomarkkeria käyttävien mallien kanssa. dataa, jolla voidaan ennustaa hoitotuloksia tutkimuksissa, joissa on suuria tietoja.172

Biomarkkerien yhdistäminen. Monien biomarkkereiden samanaikainen tutkiminen on vaihtoehto eristettyjen markkerien tarkastamiselle, mikä voisi tarjota tarkemman näkökulman biologisten järjestelmien tai verkostojen monimutkaiseen verkkoon.26 Myös auttaa erottelemaan ristiriitaisia ​​todisteita tästä kirjallisuudesta tähän mennessä (erityisesti biomarkkeriverkostoissa). ja vuorovaikutukset ymmärretään hyvin), biomarkkeritiedot voidaan sitten koota tai indeksoida. Yksi haaste on optimaalisen menetelmän tunnistaminen tämän suorittamiseksi, ja se saattaa edellyttää teknologian ja/tai uusien analyyttisten tekniikoiden parantamista (katso �Big data��). Historiallisesti kahden erillisen biomarkkerin väliset suhteet ovat tuottaneet mielenkiintoisia löydöksiä.109,173 174 Biomarkkeritietoja on tehty harvoin aggregoidakseen suuremmassa mittakaavassa, kuten sellaisia, joissa käytetään proinflammatoristen sytokiiniverkostojen pääkomponenttianalyysiä.43 Meta-analyysissä tulehdusta edistäviä sytokiineja on tutkittu. Muunnettiin yksittäisen vaikutuksen kokopisteiksi jokaisessa tutkimuksessa, ja kaiken kaikkiaan tulehdus oli huomattavasti korkeampi ennen masennuslääkehoitoa, mikä ennusti myöhemmän vasteen puuttumisen avohoitotutkimuksissa. Yhdistelmäbiomarkkeripaneelit ovat sekä haaste että mahdollisuus tulevalle tutkimukselle tunnistaa mielekkäitä ja luotettavia löydöksiä, joita voidaan soveltaa parantamaan hoitotuloksia.80 Papakostas et al:n tutkimuksessa käytettiin vaihtoehtoista lähestymistapaa, jossa valittiin paneeli heterogeenisiä seerumin biomarkkereita (tulehduksellisia, HPA-akseli ja aineenvaihduntajärjestelmät), joiden oli osoitettu eroavan masentuneiden ja kontrollihenkilöiden välillä aikaisemmassa tutkimuksessa, ja ne yhdistettiin riskipisteiksi, jotka erosivat kahdesta riippumattomasta näytteestä ja kontrolliryhmästä, jonka herkkyys ja spesifisyys oli yli 169 %.XNUMX

Suuri data. Big datan käyttö on luultavasti välttämätöntä nykyisten heterogeenisyyteen, biomarkkerien vaihteluun liittyviin haasteisiin vastaamiseksi, optimaalisten markkerien tunnistamiseksi ja alan viemiseksi translaatioon, soveltavaan masennuksen tutkimukseen. Kuitenkin, kuten edellä on todettu, tämä tuo mukanaan teknologisia ja tieteellisiä haasteita.175 Terveystieteet ovat alkaneet käyttää big data-analytiikkaa vasta äskettäin, noin kymmenen vuotta myöhemmin kuin liike-elämässä. Kuitenkin tutkimukset, kuten iSPOT-D152 ja konsortiot, kuten Psychiatric Genetics Consortium176, edistyvät ymmärryksemme kanssa psykiatrian biologisista mekanismeista. Koneoppimisalgoritmeja on hyvin harvoissa tutkimuksissa alettu soveltaa masennuksen biomarkkereihin: äskettäisessä tutkimuksessa yhdistettiin tiedot >5,000 osallistujalta 250 biomarkkerista; useiden tietojen imputoinnin jälkeen suoritettiin koneoppimisen tehostettu regressio, joka osoitti 21 mahdollista biomarkkeria. Lisäregressioanalyysien jälkeen valittiin kolme biomarkkeria, jotka liittyvät voimakkaimmin masennusoireisiin (erittäin vaihteleva punasolukoko, seerumin glukoosi- ja bilirubiinitasot). Kirjoittajat päättelevät, että big dataa voidaan käyttää tehokkaasti hypoteesien luomiseen.177 Suuremmat biomarkkerien fenotyyppiprojektit ovat parhaillaan käynnissä ja auttavat edistämään matkaamme masennuksen neurobiologian tulevaisuuteen.

Tulevaisuuden näkymät

Biomarkkeripaneelin tunnistus

Kirjallisuuden tähänastiset havainnot vaativat toistamista laajamittaisissa tutkimuksissa. Tämä pätee erityisesti uusiin biomarkkereihin, kuten kemokiinin kateenkorva ja aktivaatiosäädelty kemokiini ja kasvutekijän tyrosiinikinaasi 2, joita tietojemme mukaan ei ole tutkittu kliinisesti masentuneilla ja terveillä kontrollinäytteillä. Big data -tutkimuksissa on analysoitava kattavia biomarkkeripaneeleja ja käytettävä kehittyneitä analyysitekniikoita markkerien ja niitä muokkaavien tekijöiden välisten suhteiden täydelliseksi varmistamiseksi kliinisissä ja ei-kliinisissä populaatioissa. Lisäksi pääkomponenttianalyysin laajamittaiset replikaatiot voivat muodostaa erittäin korreloivia biomarkkeriryhmiä ja myös antaa tietoa "komposiittien" käytöstä biologisessa psykiatriassa, mikä voi parantaa tulevien löydösten homogeenisuutta.

Homogeenisten alatyyppien löytäminen

Mitä tulee biomarkkerien valintaan, voidaan tarvita useita paneeleja erilaisille mahdollisille reiteille, joihin tutkimus voi vaikuttaa. Yhdessä nykyiset todisteet osoittavat, että biomarkkeriprofiilit ovat varmasti, mutta järjettömästi muuttuneet masennuksesta tällä hetkellä kärsivien yksilöiden alapopulaatiossa. Tämä voidaan määrittää diagnostisten luokkien sisällä tai niiden välillä, mikä selittäisi tässä kirjallisuudessa havaittavien havaintojen epäjohdonmukaisuuden. Biologisen alaryhmän (tai alaryhmien) kvantifiointia voidaan tehokkaimmin helpottaa masennuksessa olevien biomarkkeriverkkopaneelien laajalla klusterianalyysillä. Tämä havainnollistaisi väestön sisäistä vaihtelua; piilevän luokan analyyseillä voi olla erilaisia ​​kliinisiä piirteitä, jotka perustuvat esimerkiksi tulehdukseen.

Erityiset hoidon vaikutukset tulehdukseen ja vasteeseen

Kaikkien yleisesti määrättyjen masennuksen hoitojen erityiset biologiset vaikutukset tulee arvioida kattavasti ottaen huomioon myös hoitokokeiden tehokkuus. Tämä voi mahdollistaa biomarkkereihin ja oireiden esittelyyn liittyvien konstruktien ennustamisen erilaisille masennuslääkehoitoille henkilökohtaisemmalla tavalla, ja se voi olla mahdollista sekä unipolaarisen että kaksisuuntaisen masennuksen yhteydessä. Tämä on todennäköisesti hyödyllistä uusissa mahdollisissa hoidoissa sekä tällä hetkellä indikoiduissa hoidoissa.

Tulevan hoitovasteen määrittäminen

Yllä olevien tekniikoiden käyttö johtaa todennäköisesti parantuneeseen kykyyn ennustaa hoitoresistenssiä tulevaisuuteen. Aidot ja pysyvät (esim. pitkäkestoiset) hoitovasteen mittaukset voivat edistää tätä. Muiden potilaan hyvinvoinnin pätevien mittareiden (kuten elämänlaadun ja jokapäiväisen toiminnan) arviointi voisi tarjota kokonaisvaltaisemman arvioinnin hoidon tuloksista, mikä saattaa liittyä läheisemmin biomarkkereihin. Vaikka biologinen aktiivisuus yksinään ei ehkä pysty erottamaan hoitoon reagoineita potilaista, jotka eivät reagoi hoitoon, samanaikainen biomarkkerien mittaus psykososiaalisten tai demografisten muuttujien kanssa voitaisiin integroida biomarkkeritietoihin kehitettäessä ennustemallia riittämättömälle hoitovasteelle. Jos luotettava malli kehitetään ennustamaan vastetta (joko masentuneelle väestölle tai alapopulaatiolle) ja validoidaan takautuvasti, translaatiosuunnitelma voi vahvistaa sen soveltuvuuden suuressa kontrolloidussa tutkimuksessa.

Kohti kerrostettuja hoitoja

Tällä hetkellä masennuspotilaita ei ohjata järjestelmällisesti saamaan optimoitua interventioohjelmaa. Jos se validoidaan, ositettua tutkimussuunnitelmaa voitaisiin käyttää mallin testaamiseen, jotta voidaan ennustaa vastetta ja/tai määrittää, missä potilas on tutkittava vaiheittaisessa hoitomallissa. Tästä voi olla hyötyä sekä standardoiduissa että naturalistisissa hoitoympäristöissä erityyppisissä interventioissa. Lopulta voitaisiin kehittää kliinisesti toteuttamiskelpoinen malli, joka tarjoaa yksilöille sopivimman hoidon, tunnistaa ne, joille todennäköisesti kehittyy refraktorinen masennus, ja tarjota tehostettua hoitoa ja seurantaa näille potilaille. Potilaille, joilla on riski saada hoitoresistenssi, voidaan määrätä samanaikainen psykologinen ja farmakologinen hoito tai yhdistelmälääkehoito. Spekulatiivisena esimerkkinä osallistujille, joilla ei ole proinflammatorisen sytokiinin nousua, saatetaan saada psykologista hoitoa ennemmin kuin farmakologista hoitoa, kun taas osa potilaista, joilla on erityisen korkea tulehdus, voisi saada anti-inflammatorista ainetta täydentämään standardihoitoa. Stratifioinnin tapaan yksilölliset hoidonvalintastrategiat voivat olla mahdollisia tulevaisuudessa. Esimerkiksi tietyllä masentuneella henkilöllä voi olla selvästi korkea TNF? pitoisuudet, mutta ei muita biologisia poikkeavuuksia, ja voisivat hyötyä lyhytaikaisesta TNF-hoidosta? 54 Yksilöllinen hoito voi sisältää myös biomarkkerien ilmentymisen seurantaa hoidon aikana, jotta voidaan tiedottaa mahdollisista interventiomuutoksista, tarvittavan jatkohoidon pituudesta tai havaita varhaiset relapsin merkkiaineet.

Uudet hoitotavoitteet

On olemassa valtava määrä mahdollisia hoitoja, jotka voivat olla tehokkaita masennukseen, joita ei ole tutkittu riittävästi, mukaan lukien uudet tai uudelleentarkoitetut interventiot muilta lääketieteen aloilta. Jotkut suosituimmista kohteista ovat olleet anti-inflammatorisissa lääkkeissä, kuten selekoksibi (ja muut syklo-oksigenaasi-2:n estäjät), TNF? antagonistit etanersepti ja infliksimabi, minosykliini tai aspiriini. Nämä vaikuttavat lupaavilta.178 Antiglukokortikoidiyhdisteitä, mukaan lukien ketokonatsoli179 ja metyraponi,180 on tutkittu masennuksen varalta, mutta molemmilla on haittavaikutuksia niiden sivuvaikutusprofiilin kanssa, ja metyraponin kliininen potentiaali on epävarma. Mifepristoni181 ja kortikosteroidit fludrokortisoni ja spironolaktoni182 sekä deksametasoni ja hydrokortisoni183 voivat myös olla tehokkaita masennuksen hoidossa lyhyellä aikavälillä. Glutamaatti-N-metyyli-d-aspartaattireseptorin antagonistien, mukaan lukien ketamiinin, kohdistaminen saattaa edustaa tehokkaita masennuksen hoitoja.184 Omega-3-monityydyttymättömät rasvahapot vaikuttavat tulehdukselliseen ja metaboliseen aktiivisuuteen ja näyttävät osoittavan jonkin verran tehoa masennukseen.185 On mahdollista, että statiinit saattavat niillä on masennusta ehkäiseviä vaikutuksia186 asiaankuuluvien neurobiologisten reittien kautta.187

Tällä tavalla masennuslääkkeiden biokemiallisia vaikutuksia (katso kohta Lääkkeet) on hyödynnetty kliinisiin hyötyihin muilla aloilla: erityisesti gastroenterologisissa, neurologisissa ja ei-spesifisissä oireisissa sairauksissa.188 Masennuslääkkeiden anti-inflammatoriset vaikutukset voivat olla osa masennuslääkkeiden mekanismia. näitä etuja. Litiumin on myös ehdotettu vähentävän tulehdusta, kriittisesti glykogeenisyntaasikinaasi-3-reittien kautta.189 Keskittyminen näihin vaikutuksiin voi osoittautua informatiiviseksi masennuksen biomarkkerin allekirjoitukselle, ja biomarkkerit puolestaan ​​voisivat edustaa korvaavia markkereita uusien lääkkeiden kehittämisessä.

Tohtori Alex Jimenezin Insight

Masennus on mielenterveyshäiriö, jolle on tunnusomaista vakavat mielialaan vaikuttavat oireet, mukaan lukien kiinnostuksen menetys toimintaan. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että masennus voi olla mahdollista diagnosoida käyttämällä muutakin kuin vain potilaan käyttäytymisoireita. Tutkijoiden mukaan helposti saatavien biomarkkerien tunnistaminen, jotka voisivat diagnosoida masennuksen tarkemmin, on olennaista potilaan yleisen terveyden ja hyvinvoinnin parantamiseksi. Esimerkiksi kliiniset havainnot viittaavat siihen, että henkilöillä, joilla on vakava masennushäiriö tai MDD, on alhaisemmat asetyyli-L-karnitiini- tai LAC-molekyylin tasot veressään kuin terveillä kontrolleilla. Lopulta masennuksen biomarkkereiden määrittäminen voisi mahdollisesti auttaa paremmin määrittämään, kenellä on riski sairastua sairauteen, sekä auttaa terveydenhuollon ammattilaisia ​​määrittämään parhaan hoitovaihtoehdon masennuksesta kärsivälle potilaalle.

Yhteenveto

Kirjallisuus osoittaa, että noin kaksi kolmasosaa masennuspotilaista ei saavuta remissiota alkuhoitoon ja että vasteen puuttumisen todennäköisyys kasvaa kokeiltujen hoitojen määrän myötä. Tehottomien hoitojen tarjoaminen vaikuttaa merkittävästi yksilöllisiin ja yhteiskunnallisiin kustannuksiin, mukaan lukien jatkuva ahdistus ja huono hyvinvointi, itsemurhariski, tuottavuuden menetys ja terveydenhuollon resurssien hukkaaminen. Laaja kirjallisuus masennuksesta osoittaa valtavan määrän biomarkkereita, jotka voivat parantaa masennusta sairastavien ihmisten hoitoa. Välittäjäaineiden ja neuroendokriinisten merkkiaineiden lisäksi, joita on tutkittu laajasti vuosikymmeniä, viimeaikaiset oivallukset korostavat tulehdusvastetta (ja yleisemmin immuunijärjestelmää), aineenvaihduntaa ja kasvutekijöitä, jotka ovat tärkeitä masennuksessa. Liian ristiriitaiset todisteet osoittavat kuitenkin, että on olemassa useita haasteita, joihin on puututtava, ennen kuin biomarkkeritutkimusta voidaan soveltaa masennuksesta kärsivien ihmisten hoidon ja hoidon parantamiseksi. Biologisten järjestelmien monimutkaisuuden vuoksi laajan markkerivalikoiman samanaikainen tutkimus suurissa näytteissä on huomattavaa hyötyä yksilöiden biologisten ja psykologisten tilojen välisten vuorovaikutusten löytämisessä. Sekä neurobiologisten parametrien että masennuksen kliinisten mittareiden mittaamisen optimointi helpottaa todennäköisesti parempaa ymmärtämistä. Tässä katsauksessa korostetaan myös potentiaalisesti muuntavien tekijöiden (kuten sairauden, iän, kognition ja lääkityksen) tutkimisen tärkeyttä masennuksen biologian ja hoitoresistenssin mekanismien johdonmukaisen ymmärryksen saamiseksi. On todennäköistä, että jotkin markkerit osoittavat lupaavimmin ennustaa hoitovastetta tai resistenssiä tietyille hoidoille potilasalaryhmässä, ja biologisten ja psykologisten tietojen samanaikainen mittaus voi parantaa kykyä tunnistaa ne, joilla on riski huonoille hoitotuloksille. Biomarkkeripaneelin perustamisella on vaikutusta diagnostisen tarkkuuden ja ennusteen parantamiseen sekä hoitojen yksilöimiseen masennussairauden varhaisessa vaiheessa ja tehokkaiden uusien hoitokohteiden kehittämiseen. Nämä vaikutukset voivat rajoittua masentuneiden potilaiden alaryhmiin. Polut näihin mahdollisuuksiin täydentävät viimeaikaisia ​​tutkimusstrategioita kliinisen oireyhtymän liittämiseksi läheisemmin taustalla oleviin neurobiologisiin substraatteihin.6 Heterogeenisuuden vähentämisen lisäksi tämä voi helpottaa siirtymistä kohti fyysisen ja henkisen terveyden tasa-arvoisuutta. On selvää, että vaikka paljon työtä tarvitaan, relevanttien biomarkkerien ja masennussairauksien välisen suhteen selvittämisellä on merkittäviä vaikutuksia masennuksen taakan vähentämiseen yksilötasolla ja yhteiskunnallisesti.

Kiitokset

Tämä raportti edustaa riippumatonta tutkimusta, jota rahoittavat National Institute for Health Research (NIHR) Etelä-Lontoossa sijaitseva biolääketieteen tutkimuskeskus sekä Maudsley NHS Foundation Trust ja King's College London. Esitetyt näkemykset ovat tekijöiden näkemyksiä eivätkä välttämättä NHS:n, ​​NIHR:n tai terveysministeriön näkemyksiä.

alaviitteet

Julkistamista. AHY on viimeisten 3 vuoden aikana saanut puheenvuorosta kunniapalkinnon Astra Zenecalta (AZ), Lundbeckiltä, ​​Eli Lillyltä, Sunovionilta; Allerganin, Livanovan ja Lundbeckin, Sunovion, Janssenin konsulttipalkkiot; ja tutkimusapurahojen tuki Janssenilta ja Yhdistyneen kuningaskunnan rahoitustoimistoilta (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC on viimeisen kolmen vuoden aikana saanut palkkioita puhumisesta Astra Zenecalta (AZ), palkkioita konsultoinnista Allerganilta, Livanovalta ja Lundbeckiltä sekä tutkimusapurahoja Lundbeckiltä ja Yhdistyneen kuningaskunnan rahoituslaitoksilta (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet muita eturistiriitoja tässä työssä.

Lopuksi�Vaikka lukuisissa tutkimuksissa on löydetty satoja masennuksen biomarkkereita, monet eivät ole osoittaneet niiden roolia masennussairaudessa tai kuinka tarkasti biologista tietoa voitaisiin hyödyntää diagnoosin, hoidon ja ennusteen parantamiseksi. Yllä olevassa artikkelissa tarkastellaan kuitenkin saatavilla olevaa kirjallisuutta muissa prosesseissa mukana olevista biomarkkereista ja verrataan kliinisiä löydöksiä masennukseen. Lisäksi uudet havainnot masennuksen biomarkkereista voivat auttaa masennuksen diagnosoinnissa parempaan hoitoon. Tietoihin viitataan National Center for Biotechnology Information (NCBI).�Tietojemme laajuus rajoittuu kiropraktiikkaan sekä selkärangan vammoihin ja sairauksiin. Voit keskustella aiheesta kysymällä tohtori Jimeneziltä tai ottamalla yhteyttä meihin osoitteessa�915-850-0900 .

Tohtori Alex Jimenez

Muita aiheita: selkäkipu

Selkäkipu on yksi suurimmista syistä vammaisuuteen ja menetetyt työpäivät maailmanlaajuisesti. Itse asiassa selkäkipu on todettu toiseksi yleisin syy tohtorikonttoreiden vierailulle, joiden määrä ylittää vain ylähengitysteiden infektiot. Noin 80 prosenttia väestöstä kokee jonkinlaista selkäkipua ainakin kerran koko elämänsä ajan. Selkäranka on monimutkainen rakenne, joka koostuu luista, nivelistä, nivelsiteistä ja lihaksista muun pehmytkudoksen joukossa. Tämän takia vammat ja / tai pahentuneet olosuhteet, kuten herniated levyt, voi lopulta johtaa selkäkipujen oireisiin. Urheiluvammat tai auto-onnettomuudet ovat usein selkäkipujen yleisimpiä syitä, mutta joskus yksinkertaisimmilla liikkeillä voi olla tuskallisia tuloksia. Onneksi vaihtoehtoiset hoitovaihtoehdot, kuten kiropraktiikkahoito, voivat helpottaa selkäkipua selkärangan säätöjen ja manuaalisten manipulaatioiden avulla ja lopulta parantaa kivunlievitystä.

EXTRA TÄRKEÄÄ AIHE: Alhainen selkäkipu

LISÄÄ AIHEITA: EXTRA EXTRA: Krooninen kipu ja hoidot